De BRIDGE-PMR studie: rituximab bij patiënten met polymyalgia reumatica

Tot nu toe is prednison nog steeds de hoeksteen van de behandeling van polymyalgia rheumatica (PMR). De ziekte is hiermee meestal goed te behandelen, helaas heeft bijna 50% van de patiënten, behandeld in de tweede lijn, na 2 jaar nog steeds niet prednison vrije remissie bereikt. Daarnaast ervaart tot 65% van de patiënten prednison gerelateerde bijwerkingen. Bij andere inflammatoire reumatische ziekten, zoals bijvoorbeeld reumatoïde artritis (RA) is er in de behandeling al veel vooruitgang geboekt, maar bij PMR zijn er nog weinig goede alternatieve behandelingen beschikbaar.

De BRIGDE-PMR studie

In de zoektocht naar een andere behandeling is in januari 2019 een pilot studie gestart in de Sint Maartenskliniek, genaamd de BRIDGE-PMR studie. Dit acronym staat voor B-cell depletion with Rituximab for Dose reduction of Glucocorticoids: Efficacy in PolyMyalgia Rheumatica. Er zal onderzocht worden of een eenmalig infuus met rituximab (RTX) werkzaam is bij PMR. RTX is een chimerisch monoklonaal antilichaam tegen CD20 waardoor B-cellen worden weggevangen. In de behandeling van RA is het een effectief en veilig middel gebleken. Recent zijn er aanwijzingen gevonden dat B-cellen een rol spelen in PMR en de aanverwante aandoening reuscelarteriïtis (RCA). Onder andere liet een studie uit Groningen zien dat er sprake is van een verstoorde B-cel homeostase in nieuw gediagnosticeerde en onbehandelde PMR (en RCA) patiënten. Ook zijn er case reports van patiënten met arteritis temporalis die goed reageerden op RTX beschreven.

Wat zijn de doelen van deze studie?

We gaan kijken of éénmalig RTX 1000 mg effectief is bij patiënten met recent vastgestelde PMR door na 21 weken het percentage patiënten dat na de behandeling in remissie is zonder prednison te vergelijken tussen patiënten behandeld met RTX en met placebo. Daarnaast gaan we ook naar de totale gebruikte hoeveelheid prednison, gemiddelde verandering in bezinking (BSE) en CRP, de PMR-activiteit score, en uitkomsten op het gebied van fysiek functioneren en gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven, en het optreden van prednison- en RTX-gerelateerde bijwerkingen kijken.

Hoe verloopt de studie?

Patiënten worden verwezen door de huisarts of een andere medisch specialist bij wie de diagnose PMR onlangs is vastgesteld of wordt vermoed, en liefst nog niet of kort geleden gestart zijn met prednison. De reumatoloog bevestigt de diagnose PMR en controleert of er geen contra-indicaties zijn voor deelname aan de studie. Bij alle patiënten wordt gestart met de bekende dagelijkse prednison 15 mg en osteoporoseprofylaxe. Patiënten worden willekeurig ingedeeld waarbij de ene helft rituximab krijgt, de andere helft placebo. De studie wordt dubbelblind uitgevoerd. Vanaf 11 weken wordt de prednison sneller dan usual care afgebouwd tot 0 mg in week 17. Na 21 weken wordt er gekeken hoeveel patiënten glucocorticoïd vrije remissie bereiken in beide groepen. Daarnaast wordt ook gekeken naar secundaire uitkomstmaten. In totaal vinden er 6 visites plaats in de 21 weken, wat twee keer vaker het geval is dan usual care. Daarnaast wordt in studie verband extra bloed afgenomen en worden patiënten gevraagd vragenlijsten in te vullen.

Belasting en risico’s voor de studiepatiënten

De patiënten in deze studie worden in totaal 6 keer gezien gedurende 21 weken en extra indien nodig. Hierbij wordt veelal reguliere zorg ingezet. Extra verrichtingen bestaan uit een echo van de schouders en heupen bij baseline en na 21 weken, en enkele vragenlijsten. Mogelijke risico’s van deelname aan deze studie zijn tijdelijk opvlammen van de PMR door het versnelde afbouwschema van prednison. Echter, patiënten worden geïnstrueerd zo snel mogelijk contact op te nemen met de polikliniek reumatologie indien dit zich voordoet zodat de behandelend arts-onderzoeker hier tijdig op kan ingrijpen. Mogelijke voordelen van de studie zijn minder prednison gerelateerde bijwerkingen en kortere behandelduur met prednison. RTX-gerelateerde bijwerkingen zoals hoofdpijn, hoesten, misselijkheid, maagpijn en spierpijn kunnen optreden. Echter dit is dosis gerelateerd en 1*1000mg is een veilige dosis gebleken in eerdere studies. We verwachten daarom een verwaarloosbaar risico voor patiënten behandeld met RTX. De medisch ethische toetsingscommissie heeft een positief oordeel gegeven over deze studie en de studie is geregistreerd in het Nederlandse Trial Register (NTR 7639). Indien effectief dan zou het resultaat er toe leiden dat rituximab ook in de praktijk gebruikt kan gaan worden voor de behandeling van PMR, zowel om de ziekte beter te kunnen behandelen als om de soms erg vervelende bijwerkingen van prednison te verminderen.

Contactpersoon voor deze studie is arts-onderzoeker/promovenda Diane E. Marsman (024 365 97 01; d.marsman@maartenskliniek.nl) mede namens het onderzoekers team polymyalgia reumatica: dr. Aatke van der Maas (reumatoloog), dr. Alfons den Broeder (reumatoloog-epidemioloog), Nadine Boers (arts in opleiding), Nathan den Broeder (promovendus en epidemioloog) en professor Frank van den Hoogen.

Patiënten doelgroep

Inclusiecriteria

  • Patiënten met nieuw gediagnosticeerde PMR.
    • Die liefst nog niet gestart zijn met prednison.
    • Of prednison minder dan 6 achtereenvolgende weken hebben gehad met een maximum dagelijkse dosis van 20 mg.
    • Die maximaal 7 dagen een stootkuur van 30 mg hebben gehad en/of éénmalig depomedrol intramusculair in de afgelopen 3 maanden.
  • Patiënten met een bekende PMR bij wie het niet lukt om af te bouwen onder de 7.5 mg wegens opvlammingen.

Exclusiecriteria

  • Geen Nederlands kunnen spreken of schrijven.
  • Behandeling met andere antireumamiddelen gedurende langer dan 3 maanden voor studie inclusie.
  • Actieve reuscelarteriïtis, of andere vormen van reumatische ziekten zoals reumatoïde artritis, spondyloarthritis, systeemziekte, medicatie geïnduceerde myopathieën, symptomatische en onbehandelde schilklierziekte, ziekte van Parkinson of ernstige fibromyalgie.
  • Bekende overgevoeligheid voor prednison of rituximab.

Casus

Situatie

Een 65 jarige patiënte met diabetes mellitus en een verhoogd fractuur risico wordt gezien op de polikliniek reumatologie met klachten van pijn en langdurige ochtendstijfheid aan beide schouders en heupgordel. De diagnose polymyalgia reumatica wordt vastgesteld en er wordt gestart met prednison 15 mg 1dd1 en osteoporoseprofylaxe. Echter kort na starten van de prednison raakt haar diabetes mellitus ontregeld. Er wordt getracht sneller af te bouwen met de prednison vanwege de bijwerkingen. Echter, hierop ervaart patiënte een recidief van haar PMR klachten en wordt de prednison weer opgehoogd. Patiënte ontwikkelt verder een cushingoïd gelaat, heeft last van opvliegers en de bloeddruk is gestegen.

Analyse

Bij naslag in de literatuur blijkt er enig maar niet overtuigend bewijs te zijn voor conventionele antireumamiddelen die prednison sparend kunnen werken. Wat is nu de beste behandelstrategie om patiënte zo snel mogelijk van de prednison af te krijgen?

Behandeling

De glucose wordt strikt gecontroleerd en er wordt gestart met insuline met een bijspuitschema. Het cardiovasculair risicoprofiel wordt in kaart gebracht en er wordt gestart met een antihypertensivum. Patiënte wil graag zo snel mogelijk afbouwen met de prednison, maar is tegelijkertijd ook angstig voor nieuwe opvlammingen van de spierreuma omdat deze zoveel pijn, stijfheid en functionele beperkingen geeft. In overleg met de reumatoloog start patiënte met methotrexaat als prednison sparende therapie, ook al staat het haar tegen dat ze dan de alcohol moet beperken.

Resultaten

Twee weken na starten van methotrexaat ontwikkelt patiënte helaas leverenzymstoornissen. Zij blijkt toch nog regelmatig alcohol te drinken. Na normaliseren van de leverenzymen en stoppen met alcohol gebruik, wordt er nogmaals een poging gedaan met methotrexaat, maar helaas stijgen de leverenzymen opnieuw tot boven 3 maal de maximale referentiewaarde. Helaas moet de methotrexaat definitief gestaakt worden en lukt het patiënte moeilijk om af te bouwen met prednison. Deze situatie is onaanvaardbaar voor patiënte. Wat nu?

Conclusie

De casus illustreert waar behandelaars van patiënten met PMR tegenaan lopen in de dagelijkse praktijk. Prednison gaat vaak gepaard met vervelende bijwerkingen en patiënten hebben vaak comorbiditeiten die verergerd worden door de prednison. Daarnaast blijkt dat een groot deel van de patiënten nog niet prednison vrije remissie heeft bereikt na 2 jaar. Bovenstaande redenen stippen het belang aan van een alternatieve prednison sparende behandeling. Middels deze pilot studie met het middel rituximab, willen we onderzoeken of dit een aangrijpingspunt kan zijn. Indien effectief gebleken in deze pilot studie zal er nog wel een grotere gerandomiseerde trial nodig zijn om te een eventueel effect te bevestigen en om te kijken of er minder bijwerkingen optreden.

Vragen?

Heeft u vragen over de pilot? Neem dan contact op met arts-onderzoeker/promovenda en contactpersoon voor deze studie Diane Marsman via(024) 365 97 01 of d.marsman@maartenskliniek.nl of reumatoloog dr. Aatke van der Maas, via (024) 365 99 85 of a.vandermaas@maartenskliniek.nl.

Het onderzoekteam polymyalgia reumatica: dr. Aatke van der Maas (reumatoloog), dr. Alfons den Broeder (reumatoloog-epidemioloog), Nadine Boers (arts in opleiding), Nathan den Broeder (promovendus en epidemioloog) en professor Frank van den Hoogen.

Praktische informatie

Korte toegangstijden: binnen 2 weken gegarandeerd een afspraak
ZorgDomein: Sint Maartenskliniek Reumatologie Spoed: altijd bellen met de spoedlijn

Locatie Nijmegen: 024 – 365 92 79
Locatie Woerden: 024 - 365 92 26
Locatie Beugen/Boxmeer: 0485 - 84 62 90